|
Crudele
Nuovo Arrivato
Città: Palermo
43 Messaggi |
 Inserito il - 24 agosto 2009 : 15:44:34
|
HELICOBACTER PYROLI
Ha la singolare proprietà di produrre elevate quantità di ureasi, che gli consentono di sopravvivere
nell’ambiente acido caratteristico dello stomaco. Il batterio si localizza fra la mucina
superficiale e l’epitelio sottostante, al quale può ancorarsi mediante specifiche proteine
di adesione superficiali. L’ambiente acido sembra essere importante per la sua sopravvivenza
nello stomaco. Infatti H.pylori tende ad abbandonare lo stomaco che, per effetto di una terapia
con antiacidi o in condizioni patologiche (gastrite atrofica), perde la capacità di produrre
acido cloridrico.
La mucosa gastrica è sicuramente un pH meno acido di quello che c’è nello stomaco e l’H. Pyroli ha bisogno di vivere in un ambiente acido ma non così acido come quello dello stomaco (tra 1 e 2).
PATOGENESI DELLA GASTRITE CRONICA
L’H.pylori è localizzato alla superficie della mucosa gastrica (Figura 6). Il batteri solo occasionalmente
contraggono rapporti di adesione con le cellule epiteliali; in gran parte rimangono
immersi nel gel di muco che ricopre la mucosa gastrica, all’interno del quale si insinuano
spostandosi velocemente con un movimento a cavaturaccioli.
H.pylori non è in grado di oltrepassare l’epitelio e quindi di infiltrarsi nella lamina propria
della mucosa. Ciò nonostante è in grado di indurre costantemente una reazione infiammatoria
che interessa la mucosa in tutto il suo spessore, e che può complicarsi nelle altre più gravi
malattie dello stomaco di cui H.pylori è riconosciuto essere il responsabile o il principale fattore
di rischio, quali l’ulcera peptica, la gastrite atrofica e il carcinoma dello stomaco.
I meccanismi alla base dell’azione patogena del batterio sono in gran parte sconosciuti. Si
possono comunque distinguere fattori di virulenza batterici e fattori legati alla reazione infiammatoria
dell’ospite.
La gastrite atrofica è causata da H.pylori ed è un’importante fattore di rischio di carcinoma gastrico.
Fattori di virulenza batterica
Alcuni fattori di virulenza sono considerati importanti per l’instaurarsi dell’infezione gastrica:
la motilità ad opera dei flagelli, che permette al batterio di penetrare lo strato di muco
che ricopre la mucosa, forse con l’aiuto di un’attività depolimerizzante il muco sostenuta da
una o più proteasi e fosfolipasi. 2) la produzione di elevate quantità di ureasi, un enzima
principalmente contenuto nel citoplasma batterico e presente anche in discreta quantità alla
sua superficie.
L’enzima, attraverso la liberazione di ammoniaca, permette al batterio di neutralizzare
nelle immediate vicinanze l’acido cloridrico secreto dalle cellule parietali gastriche.
La produzione di ureasi è un fattore fondamentale per la colonizzazione dello stomaco. Cioè, l'attività
ureasica gli permette, producendo una "nubecola" alcalina, la sopravvivenza nell'ambiente molto acido
dello stomaco.
Helicobacter pylori è un batterio gram negativo flagellato acidofilo, il cui habitat ideale è il muco gastrico situato nello stomaco umano, ma questo è troppo acido per il batterio, quindi, come meccanismo di resistenza, il Pylori produce e rilascia un’ureasi capace di conferirgli la resistenza ad un pH di 1 o 2 in quanto crea intorno al batterio un microambiente compatibile con la sua esistenza. Infatti senza di essa il batterio muore. L'ammoniaca prodotta è tossica per le cellule epiteliali e, insieme alle altre sostanze prodotte dall'H. pylori, tra le quali la proteasi (enzima che sia in grado di catalizzare la rottura del legame peptidico tra il gruppo amminico e il gruppo carbossilico delle proteine), la catalasi e la fosfolipasi (enzimi che idrolizzano i fosfolipidi), le danneggia.
Funzione essenziale dell’ureasi non è solo quella di scindere l’urea in bicarbonato e ioni ammonio, così da consentire al batterio di neutralizzare il pH acido dello stomaco ma anche quella di creare una fonte di azoto per la sintesi di proteine. Lo ione ammonio di per sé, non è tossico, ma lo diviene tramite la reazione con l’acqua che porta alla formazione di ioni idrossido, molecole con patogenicità diretta sulle cellule della mucosa gastrica. Inoltre, l’ammoniaca contribuisce alla sopravvivenza del microrganismo riducendo l’attività battericida dei polimorfonucleati e monociti, mediante l’inibizione dell’acidificazione durante la fagocitosi.
L’ureasi è altamente immunogeno e per questo è uno degli antigeni più studiati nella ricerca di
un vaccino. Inoltre sulla superficie di questo microrganismo vi sono le adesine, proteine che gli consentono di rimanere fermamente attaccato alle cellule della mucosa. È stato suggerito anche un possibile effetto irritante o tossico
dell’ammoniaca liberata dall’ureasi batterica. Risultati recenti sembrano tuttavia suggerire
che questo meccanismo è di importanza secondaria, sia per quel che concerne un ruolo diretto
dello ione ammonio, che attraverso la formazione di monocloroamine.
L'azione dell'Helicobacter pylori e' riconducibile alla sua capacita' di aumentare il rilascio di
gastrina con conseguente aumento della secrezione acida dello stomaco.
A contatto con la cellula epiteliale H.pylori è in grado di indurre una lesione che si manifesta
nella comparsa di numerosi vacuoli citoplasmatici. Tale lesione è secondaria alla produzione
di una citotossina denominata VacA (Vacuolating cytotoxin A). Essa è inglobata dalla
cellula epiteliale dove causa la fusione fra endosomi e lisosomi, e quindi il vacuolo. La struttura
di queste citotossina, la cui sintesi è attivata in ambiente acido, sembra essere soggetta a
variazioni fra i vari ceppi batterici: alcune forme sarebbero associate alla presenza di ulcera
duodenale mentre altre all’assenza di lesioni infiammatorie significative o di sintomi. Tutti i
ceppi di H.pylori ospitano il gene VacA, ma per ragioni sconosciute il gene è attivo solo in una
percentuale dei ceppi di H.pylori.
Un secondo fattore patogenetico è la CagA (cytotoxin associated gene), un’isola di patogenicità
costituita da circa 30 geni. I geni sarebbero iniettati dentro la cellula epiteliale che
verrebbe indotta a produrre interleuchina 8. Quest’ultima, insieme ad altre citochine prodotte
nel contesto della reazione infiammatoria, esercita un’azione chemotattica sui leucociti neutrofili
che accorrono dai capillari nella lamina propria fino ad infiltrarsi nell’epitelio. Il rilascio
da parte dei leucociti neutrofili di proteasi e di derivati altamente reattivi dell’ossigeno
può essere uno dei meccanismi attraverso i quali H.pylori causa l’ulcera peptica.
Il contenuto di guanina + citosina di CagA è nettamente diverso da quello del rimanente
genoma di H.pylori, suggerendo che l’isola di patogenicità sia stata acquisita dal H.pylori da
un altro microrganismo.
In alcuni studi condotti sulla popolazione dei paesi sviluppati, l’infezione da parte di ceppi di
H.pylori CagA positivi è stata messa in relazione alla presenza di ulcera, gastrite atrofica e tumori
dello stomaco. Questa associazione non è stata confermata in studi su popolazioni in paesi in via di
sviluppo, suggerendo che lo status CagA non è un marker di patogenicità sufficientemente affidabile.
Ceppi di H.pylori che contengono l’isola di patogenicità CagA di solito producono una
VacA più virulenta ma le ragioni di questa associazione sono sconosciute.
Un altro gene è stato recentemente identificato e denominato IceA (induced contact epithelium);
è indotto in seguito a contatto del H.pylori con l’epitelio gastrico. La funzione
della proteina codificata da questo gene è sconosciuta. Un ruolo patogenetico di IceA non è
stato ancora dimostrato.
Un’altro importante meccanismo attraverso il quale la reazione immunitaria dell’ospite può
giocare un ruolo patogenetico è l’induzione di una risposta autoimmunitaria dovuta ad una cross
reazione fra antigeni batterici e antigeni costitutivi della mucosa gastrica ( antigenic mimicry).
Il bersaglio principale sono determinanti antigenici correlati con i gruppi sanguigni, in particolare Lewis
x. Tali determinanti, di natura carboidratica, sono espressi nell’antigene O dell’LPS della maggior parte dei ceppi di H.pylori e sono anche costitutivi di glicoproteine dell’epitelio gastrico, inclusa la mucina superficiale.
Nell’uomo, la presenza di infezione si accompagna per il 60-70% dei casi alla presenza
nel sangue di autoanticorpi anti-stomaco. La reazione autoimmune interessa prevalentemente
le mucine epiteliali, ed è particolarmente intensa nei confronti delle cellule della zona rigenerativa,
probabilmente perché sono coinvolti uno o più antigeni criptici smascherati solo durante
la replicazione cellulare. In circa il 20% dei pazienti infetti sono inoltre presenti anticorpi
che cross-reagiscono con il canalicolo secretore delle cellule parietali, la sede della pompa
protonica deputata alla secrezione di acido cloridrico. Quindi, Questi autoanticorpi
sono in gran parte prodotti attraverso un meccanismo di cross reazione fra Helicobacter pylori
e antigeni espressi in condizioni normali nell’epitelio gastrico. In questo caso gli autoanticorpi, di
classe IgG, (colorazione marrone) sono diretti verso il canalicolo della cellula parietale, la sede della
pompa protonica, l’enzima che produce l’acido cloridrico.
La presenza di autoanticorpi è correlata con la gravità della gastrite, in particolare con il
grado di infiltrazione leucocitaria e con la presenza di fenomeni di atrofia e di metaplasia intestinale.
La natura cross-reattiva degli autoanticorpi è dimostrata dalla loro neutralizzazione
dopo preadsorbimento del siero con una sospensione di H.pylori.
Ceppi di H.pylori isolati da pazienti con grave gastrite atrofica hanno una maggiore capacità
di indurre autoanticorpi rispetto a ceppi isolati da pazienti asintomatici. Questi dati dimostrano
che nell’associazione con la gastrite atrofica, gli autoanticorpi sono più una causa che
un effetto.
I dati a disposizione suggeriscono il seguente meccanismo patogenetico: la presenza di
H.pylori a livello dell’antro gastrico provoca l’inibizione dei meccanismi di controllo del rilascio
delle gastrina da parte delle cellule G della mucosa antrale, con conseguente ipersecrezione
acida. L’aumentato carico di acido che si riversa nel duodeno induce la mucosa duodenale
ad adattarsi sviluppando aree di trasformazione dell’epitelio di superficie da intestinale a
gastrico (metaplasia gastrica). L’H.pylori può ora estendere l’area di infezione alle zone di
metaplasia, a livello delle quali può sopravvivere. La duodenite cronica che ne deriva compromette
ulteriormente la resistenza della mucosa nei confronti dell’acido, con conseguente
insorgere della lesione ulcerativa.
La malattia
Denominazione
H. pylori è l’agente eziologico della gastrite cronica e dell’ulcera gastrica e duodenale. L’infezione da H. pylori è stata, inoltre, correlata con lo sviluppo di linfoma gastrico non-Hodgkin’s e al MALToma, disordine di tipo linfoproliferativo del tessuto linfoide della mucosa gastrica (MALT).
ùlcera gàstrica
E’ un tipo di ulcera peptica che colpisce lo stomaco.
ùlcera pèptica
Esistono tre tipi di ulcera peptica: ulcera correlata a Helicobacter pylori, ulcere correlate ai FANS e ulcere di Zollinger-Ellison. In circostanze normali, l'attività della mucosa gastrica e duodenale è mantenuta grazie a un bilancio tra fattori aggressivi, come l'acido e la pepsina, e i normali meccanismi difensivi dell'epitelio gastrico e duodenale, fra cui la secrezione di muco e bicarbonato e la rigenerazione di nuove cellule epiteliali. Questi meccanismi di difesa dipendono dalla sintesi di prostaglandine da parte della mucosa. L'Helicobacter Pylori produce una infezione cronica durante la quale il batterio si attacca alle cellule epiteliali gastriche, rilasciando una varietà di enzimi extracellulari, fra cui l'ureasi, che rompe lo strato mucoso della parete gastrica. Sebbene una gastrite cronica attiva sia presente in tutte le persone infette, solo una minoranza sviluppa in realtà ulcere duodenali. Eventi critici nello sviluppo dell'ulcera duodenale comprendono lo sviluppo di metaplasia plastica nel bulbo duodenale, la colonizzazione della metaplasia da parte di Helicobacter Pylori e la secrezione di proteine citotossiche da parte di alcuni ceppi. L'eradicazione di Helicobacter Pylori ripristina i livelli di gastrina basali e postprandiali al valore normale ed elimina sostanzialmente il rischio di ulcera peptica ricorrente.
Le ulcere correlate ai FANS sono causate soprattutto dall'inibizione della sintesi di prostaglandine da parte dei FANS. Pertanto l'ulcera peptica può seguire la somministrazione intrarettale o parenterale di FANS. Alcuni FANS presentano anche un effetto tossico topico diretto, che è stato meglio studiato con l'aspirina. L'aspirina facilita la retrodiffusione di acido attaverso la mucosa gastrica.
Le ulcere di Zollinger-Ellison sono causate dall'ipersecrezione di acido, che deriva direttamente da elevati livelli circolanti di gastrina prodotti da tumori endocrini che originano nel pancreas o nella parete dell'intestino tenue.
Altri fattori ritenuti tradizionalmente importanti nell'eziopatogenesi dell'ulcera peptica possono modificare il rischio di malattia ulcerosa, ma di se stessi non sono sufficienti a provocare ulcere. Di questi il più importante è il fumo di sigaretta. Il rischio di sviluppo di ulcera duodenale, il rischio di fallimento della terapia antisecretoria e il rischio di recidive sono direttamente proporzionali al numero di sigarette fumate.
I sintomi classici di ulcera duodenale comprendono dolore epigastrico urente che sveglia il paziente di notte ed è attenuato dai pasti e dagli antiacidi. I pazienti con ulcera gastrica lamentano, invece, sazietà precoce, nausea e vomito, esacerbazione del dolore con il pasto e localizzazione atipica del dolore, come al quadrante superiore sinistro. Più spesso i pazienti con ulcera peptica si presentano con un gruppo di sintomi conosciuti come dispepsia. I sintomi dispeptici comprendono dolore epigastrico urente, meteorismo addominale superiore, gonfiore e nausea.
L'approccio diagnostico dell'ulcera peptica prevede l'esecuzione dell'endoscopia e della ricerca dell'infezione da Helicobacter Pylori. La radiografia con bario a doppio contrasto è un'alternativa accettabile all'endoscopia per la diagnosi di ulcera peptica. Tuttavia, si preferisce l'endoscopia perché è più accurata nel rilevare le ulcere, consente di differenziare l'ulcera attiva da quella inattiva, consente la biopsia delle ulcere gastriche per escludere una neoplasia maligna, e consente la documentazione anatomopatologica della gastrite nonché dell'infezione da Helicobacter Pylori.
La terapia dell'ulcera peptica si basa sull'eziologia. Le ulcere da Helicobacter Pylori vengono trattate principalmente con l'eradicazione dell'infezione. Per una risposta ottimale si somministra un farmaco antisecretorio in combinazione con la terapia anti-Helicobacter. Gli inibitori della pompa protonica (IIP) ( vedi Omeprazolo) sono gli agenti antisecretivi preferiti perché presentano anche una attività anti-Helicobacter. Lo "standard aureo" per l'eradicazione prevede l'utilizzo di bismuto, metronidazolo o claritromicina, tetraciclina o amoxicillina e un omeprazolo; questa quadrupla terapia si associa a tassi di eradicazione del 98%.
In alternativa c'è la tripla terapia con omeprazolo (o lansoprazolo), claritromicina e metronidazolo; i tassi di eradicazione con tripla terapia sono del 90%.
Il trattamento delle ulcere da FANS comprende l'esame per la presenza di Helicobacter Pylori e l'eradicazione dell'infezione, se presente. I pazienti con ulcera peptica da FANS devono essere trattati con un ciclo di 8 settimane con antistaminici anti-H2 o con un ciclo di 4 settimane con un inibitore della pompa protonica. Si preferiscono gli IPP se l'ulcera è più grande di 5mm.
Patogenesi dell’ulcera peptica
Helicobacter pylori colonizzati sulle cellule epiteliali. Questi potrebbero causare le malattie ivi menzionate.
La sequenza di eventi che conducono allo sviluppo dela lesione ulcerosa prevede per prima cosa la colonizzazione gastrica da parte dell'H. pylori che oltre ad indurre un danno mucoso diretto perturba allo stomaco la fisiologia con alterazioni della secrezione acida. È possibile, inoltre, che l'azione del batteruo si estrinsechi contemporaneamente sulla riduzione della secrezione dei bicarbonati, protettivi a livello duodenale.[32]
Il risultato di questa complessa interazione tra l'H. pylori e l'ospite determina, in una fase successiva, la trasformazione delle cellule duodenali in gastriche (ossia la cosiddetta metaplasia intestinale) e la loro colonizzazione ad opera del batterio di provenienza dallo stomaco. A questo punto si danneggiano le varie cellule epiteliali colpite che conduce alla formazione dell'ulcera duodenale.
Anche per l'ulcera gastrica ciò che causa la formazione della lesione è una condizione di squilibrio tra i fattori aggressivi, tra i quali spicca l'infezione dall'H. pylori, e quelli protettivi, che sono ridotti. Le lesioni nello strato protettivo di muco lo rendono inadeguato a rallentare e neutralizzare la retrodiffusione di una serie di agenti, che arrivano alle cellule superficiali dello stomaco danneggiandole.[32] All'aggressione batterica è anche complice la liberazione di mediatori dell'infiammazione, che amplificano, seppur in via indiretta, il danneggiamento.
|
 |
|
domanda di biochimica applicata
Didattica
