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0barra1
Utente Senior
Città: Paris, VIIème arrondissement
3847 Messaggi |
 Inserito il - 09 ottobre 2012 : 16:06:32
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Un interessante articolo sulle somiglianze (supposte) tra le induced Pluripotent Stem cells (nobel 2012!) e cancer cells.
http://www.huffingtonpost.com/paul-knoepfler/induced-pluripotent-stem-cells-cancer-cells_b_1926016.html?utm_hp_ref=science
Induced Pluripotent Stem Cells Are Similar to Cancer Cells, But Nobel Prize Still Well-Deserved
Paul Knoepfler
My lab just published a somewhat provocative paper (still in unproofed form at this point) arguing that induced pluripotent stem (iPS) cells are very similar in some ways to cancer cells. iPS cells are stem cells that have almost exactly the same properties as embryonic stem (ES) cells, but without the controversy. Note that Dr. Shinya Yamanaka, discoverer of iPS cells, just won the 2012 Nobel Prize for Medicine.
How did we get to the conclusion that iPS cells are like cancer cells? In 2009 I wrote a review article for Stem Cells called "Deconstructing Stem Cell Tumorigenicity: A Roadmap to Safe Regenerative Medicine." In that article I mentioned something that had struck me about iPS cells. The process of making iPS cells is scarily similar to the process of creating so-called "oncogenic foci"(OF), a form of in vitro-created malignant sarcoma. OF assays were a staple in the early days of the cancer biology field and were used to make some key observations about tumorigenesis (in this case I mean specifically malignant tumorigenesis). They are still used today for tumorigenesis studies.
During OF assays you transduce fibroblasts with virus-encoding genes like Myc, SV40, mutant p53, and so forth. You let the cells grow without passaging, they become confluent, and colonies emerge that are called OF exhibiting anchorage-independent growth. If you inject the cells into immunodeficient mice, they form malignant sarcoma tumors.
During iPS cell production you transduce fibroblasts with virus-encoding genes sometimes including Myc or SV40 and inhibiting p53 function, all of which greatly stimulate iPS cell formation, which manifests as colonies forming. If you inject iPS cells into immunodeficient mice, they also form tumors, as do OF, but iPS cells form teratoma. A "secret" of the iPS cell field is that iPS cells also can form malignant teratocarcinoma at times in these assays.
Of course, these are not identical methods, but to me they seemed eerily similar.
It was about four years ago that we started a project in my lab to compare OF to iPS cells. One of the benefits of this approach was that we could start with the same fibroblasts, and depending on how we transduced them, they would either turn into iPS cells or OF, but each would be genetically identical (at least in theory, assuming no mutations along the way, and not counting the transduced transgenes). We did this, and we analyzed the transcriptomes of the OF and iPS cells. We generated two iPS cell lines and numerous kinds of OF, some which did not have Myc. Then we studied the cells.
The transcriptomes of OF and iPS shared some striking similarities in terms of downregulation of differentiation genes and some metabolic changes. There were also some differences such as the fact that, interestingly, only iPS cells turned on pluripotency genes. I had actually predicted that the cancer cells would turn on some pluripotency genes too (� la cancer stem cell hypothesis), but they didn't.
When we compared other labs' transcriptome data on their own homegrown iPS cells made from a variety of starting cells and with different sets of transgenes used to induce pluripotency, those other iPS cells were quite similar to our OF, too, and in much the same ways.
iPS cells and OF are most alike in that they both have shut off a bunch of differentiation-associated genes, suggesting the idea that induced pluripotency and malignant tumorigenicity share that requisite step of wiping the slate clean of differentiation genes.
iPS cells and OF foci also shared aspects of cellular metabolism. Below is an image of our model of how formation of iPS cells and cancer formation are related.
We found that OF could be converted into iPS-like cells by reprogramming factors, a process that intriguingly was particularly dependent on Nanog. However, the reprogrammed OF (ROF) did not make it back to a state of being exactly iPS cells, despite us trying several different ways to do this, suggesting that tumorigenesis may include events that impeded reprogramming.
So what does this mean in the big picture? I believe that iPS cells and cancer cells are, while not the same, close enough to be called siblings. As such, the clinical use of iPS cells should wait for a lot more study. Even if scientists do not use iPS cells themselves for transplants but instead use differentiated derivatives of iPS cells, the risk of patients getting malignant cancers cannot be ignored. (Some within the stem cell community were opposed to the message of this paper as it went through the review process.) At the same time as our work suggests caution for clinical use of iPS cells, our studies indicate possible ways to make iPS cells safer and support the notion of reprogramming cancer cells as an innovative new cancer therapy.
Even though iPS cells are not perfect (I outline the seven key challenges facing them here), I believe that Yamanaka's work clearly deserved the Nobel Prize, and his work is transforming the world. Congratulations to him and Dr. John Gurdon, who shared the prize with him. It will be fascinating to see how the iPS cell field continues to evolve and address its challenges.
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So, forget Jesus. The stars died so that you could be here today.
A Universe From Nothing, Lawrence Krauss
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Ale_90
Utente Junior
296 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 16:26:13
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Discusso la questione proprio oggi in aula. Son curioso di approfondire e portare la cosa in aula domani mattina, grazie 0/1 :D
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 18:31:15
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| Permettetemi di aggiungere che le basi del lavoro di Yamanaka sono state gettate proprio da John Gurdon |
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0barra1
Utente Senior
Città: Paris, VIIème arrondissement
3847 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 18:42:21
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| Giusta precisazione Spemann ;) |
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Dionysos
Moderatore
Città: Heidelberg
1913 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 20:29:36
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E ricordiamo che Yamanaka non sarà certamente ricordato per il suo metodo scientifico hypothesis-driven o per l'eleganza delle sue metodiche. Il Nobel va alla rilevanza dei risultati, anche qualora
questi siano stati ottenuti con un metodo "a casaccio".
Quello che alcuni chiamano "go fishing".... |
Volere libera : questa é la vera dottrina della volontà e della libertà
(F.W. Nietzsche)
Less Jim Morrison, more Sean Morrison!
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0barra1
Utente Senior
Città: Paris, VIIème arrondissement
3847 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 20:35:47
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| Sì. Concordo pienamente. Ho letto il suo primo paper ed è stato un processo ad eliminazione. Ha usato la forza bruta, decisamente. Però ha fruttato i suoi risultati. |
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 20:54:03
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| perdonate l'off-topic, ma cosa ne pensate del mancato nobel a Higgs? Dopo l'annuncio della scoperta (o conferma) del bosone di Higgs, pensavo l'avrebbero dato a lui il nobel per la fisica... Sara' per il prossimo anno/i? |
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0barra1
Utente Senior
Città: Paris, VIIème arrondissement
3847 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 21:36:58
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OT in risposta a Spemann:
Da quello che ho origliato e letto, ATLAS e CMS, i rilevatori dell'LHC, hanno rilevato una particella di massa pari a 126 GeV con caratteristiche compatibili con il bosone di Higgs. Perché sia acclarato che si tratti veramente della "goddam particle" si dovrà attendere il 2013.
Ma attendo Jguarda per avere conferme. |
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 21:57:14
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| ok thanks :) |
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Citosina
Nuovo Arrivato
Città: Milano
73 Messaggi |
Inserito il - 09 ottobre 2012 : 23:07:45
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Ma non ci vedo nulla di eclatante in quello che viene scritto nell'articolo, onestamente. Sono tutte cose che ho già sentito mille volte nei corsi in uni, ancora da studente.
Negli ultimi anni si è molto parlato di cellule staminali tumorali, proprio perchè hanno delle caratteristiche molto simili alle staminali embrionali (quali la capacità di replicare quasi all'infinito e di differenziare). Anzi, in alcune review si tende a vedere il tumore - o almeno certi tipi di tumore - come strutture molto organizzate in cui è presente una massa di staminali tumorali e tutta una serie di cellule con specializzazioni diverse (quelle in grado di migrare e che daranno origine a metastasi, quelle che invece svolgono funzioni trofiche favorendo l'angiogenesi, per esempio). Queste teorie non sono universalmente accettate, ci sono ancora fior di ricercatori nell'ambito della ricerca sul cancro che non sono convinti di ciò, tuttavia ci sono anche sempre più pubblicazioni che dimostrano come diverse cellule tumorali presentino caratteristiche prettamente "staminali". Del resto le staminali embrionali stesse sono altamente teratogeniche: se iniettate in vivo in un topo immunodepresso danno origine a masse tumorali notevoli nel giro di due settimane (e con notevoli intendo visibili a occhio nudo!). Motivo per cui in clinica non vengono usate.
Detto ciò per me le iPS rimangono fenomenali. Passerano probabilmente minimo altri 50 anni prima che entrino in clinica (se mai ci arriveranno). E una delle prime cose da dimostrare sarà che le cellule ottenute dal differenziamento di iPS non sono teratogeniche, per l'appunto.
P.S. comunque ad oggi si riesce anche a transdifferenziare: prendi un fibroblasto e butti dentro determinati geni di lineage e ti ritrovi direttamente cellule differenziate senza passare dallo stato di pluripotenza (è stato fatto con neuroni dopaminergici, in italia credo, e su cardiomiociti..tutta roba uscita su Nature/Cell uno o due anni fa.). Il che apre un sacco di altre porte e domande, ma mi fermo qui. =D |
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 10 ottobre 2012 : 02:39:00
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Citazione:
Messaggio inserito da Citosina
Del resto le staminali embrionali stesse sono altamente teratogeniche: se iniettate in vivo in un topo immunodepresso danno origine a masse tumorali notevoli nel giro di due settimane (e con notevoli intendo visibili a occhio nudo!). Motivo per cui in clinica non vengono usate.
D
Non del tutto vero: recentemente cellule umane embrionali sono state fatte differenziare in epitelio retinico pigmentato (RPE) in vitro,quindi trapiantate nella retina di pazienti affetti da atrofia geografica (geographic atrophy), una forma molto grave di degenerazione maculare. Risultato: il trapianto ha attecchito bene, si e' integrato con la retina dei pazienti ed ha migliorato l'acuita' visiva degli stessi. Il numero dei pazienti non era molto alto ma nn saprei dirti quanti fossero, al momento. E soprattutto, nessun segno di tumorigenicita': ci sono protocolli molto buoni che permettono di differenziare efficacemente le ES ed evitare che formino tumori una volta trapiantate. |
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Citosina
Nuovo Arrivato
Città: Milano
73 Messaggi |
Inserito il - 10 ottobre 2012 : 07:49:24
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Messaggio inserito da SpemannOrganizer
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Messaggio inserito da Citosina
Del resto le staminali embrionali stesse sono altamente teratogeniche: se iniettate in vivo in un topo immunodepresso danno origine a masse tumorali notevoli nel giro di due settimane (e con notevoli intendo visibili a occhio nudo!). Motivo per cui in clinica non vengono usate.
D
Non del tutto vero: recentemente cellule umane embrionali sono state fatte differenziare in epitelio retinico pigmentato (RPE) in vitro,quindi trapiantate nella retina di pazienti affetti da atrofia geografica (geographic atrophy), una forma molto grave di degenerazione maculare. Risultato: il trapianto ha attecchito bene, si e' integrato con la retina dei pazienti ed ha migliorato l'acuita' visiva degli stessi. Il numero dei pazienti non era molto alto ma nn saprei dirti quanti fossero, al momento. E soprattutto, nessun segno di tumorigenicita': ci sono protocolli molto buoni che permettono di differenziare efficacemente le ES ed evitare che formino tumori una volta trapiantate.
Ma infatti io parlavo di iniezioni di ES NON differenziate: se le inietti ti formano masse tumorali in breve tempo. Se differenziate, in teoria, dovrebbero aver perso teratogenicità (dato che comunque va sempre verificato) per cui dovrebbero essere safe da trapiantare, anche se comunuqe se lo fai sull'uomo devi utilizzare tutte le precauzione che useresti per un trapianto in quanto non sono cellule autologhe. Con le iPS è lo stesso discorso, salvo per essere autologhe, soltanto che il loro genoma è considerato più instabile (alla fine sono cellule che hanno subito un riprogrammamento notevole) e pertanto si teme la riattivazione di qualche gene di staminalità/oncogene anche una volta differenziate (è per questo che recentemente hanno generato iPS senza l'uso di c-myc). |
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SpemannOrganizer
Utente
Città: Los Angeles
955 Messaggi |
Inserito il - 10 ottobre 2012 : 08:49:22
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| pardon avevo perso il "NON differenziate" :) |
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Nobel, iPSc e cancer cells
