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La genetica del diabete monogenico
Il diabete monogenico è causato da una mutazione missense nel gene GCK che porta alla sostituzione di un aminoacido: ricercatori hanno analizzato la genetica di 100 slovacchi malati
Il diabete monogenico è provocato da mutazioni di un piccolo numero di geni, che hanno come risultato un'irregolare produzione di insulina. Circa la metà dei malati di diabete monogenico sembrano essere portatori di una mutazione del gene della glucochinasi (GCK). Ad oggi oltre 600 mutazioni del GCK sono emerse e circa il 65% di queste sono missense, ciò che gli esperti definiscono come un cambiamento genetico che risulta nella sostituzione di un aminoacido in una proteina con un altro. Alcuni ricercatori in Slovacchia e nel Regno Unito hanno identificato la prevalenza minima del diabete monogenico GCK tra gli slovacchi. Hanno sequenziato il GCK in 100 slovacchi con un fenotipo coerente con il diabete monogenico GCK. Il team ha inoltre studiato, attraverso studi familiari e funzionali, come varianti identificate possono causare la malattia. Presentato sulla rivista PLoS ONE, lo studio è stato sostenuto dal progetto CEED3 ("Collaborative European effort to develop diabetes diagnostics") che ha ricevuto 3 milioni di euro nell'ambito del tema "Salute" del Settimo programma quadro (7° PQ) dell'UE.
Ricercatori dell'Istituto di endocrinologia sperimentale, del Centro pediatrico per il diabete e del Centro di medicina molecolare presso l'Accademia slovacca delle scienze e del Centro per diabete, endocrinologia e metabolismo di Oxford e del Centro di ricerca biomedica di Oxford presso l'Università di Oxford nel Regno Unito hanno identificato 22 mutazioni, 7 delle quali erano nuove, in 36 famiglie.
Dopo aver fatto un'analisi bioinformatica, i ricercatori hanno identificato tutte le mutazioni missense, 22 in totale, che erano nocive.
In totale, sono state valutate funzionalmente nove mutazioni. Hanno scoperto la patogenicità di sette mutanti con un'apparente bassa attività della glucochinasi. Secondo i ricercatori, la prevalenza minima del diabete monogenico GCK tra gli slovacchi affetti da diabete era di 0,03%.
Identificare i pazienti affetti da diabete monogenico GCK (chiamato anche diabete MODY, dall'inglese maturity-onset diabetes of the young) è importante perché tale diagnosi influenza la gestione clinica e la prognosi di questi pazienti. Riguarda anche gli altri membri delle loro famiglie.
"Abbiamo esaminato 100 soggetti slovacchi che avevano un fenotipo coerente con il diabete monogenico GCK e abbiamo identificato varianti nel 36% (36/100) dei casi," scrivono gli autori nel loro studio. "La maggior parte (77%) delle varianti sono missense e un recente studio ha sottolineato l'importanza di usare un insieme di studi familiari, bioinformatici e funzionali per attribuire correttamente la patogenicità."
I ricercatori hanno scelto tutte le nuove mutazioni missense e quelle che non avevano un consenso chiaro sulla patogenicità a partire da analisi bioinformatiche per studiare più a fondo la questione e per integrare gli studi genetici e in silico.
"Abbiamo calcolato la prevalenza minima del diabete monogenico GCK in Slovacchia in 20,0 casi per milione, la quale è più alta rispetto a quella riscontrata in 2 studi recenti condotti nel Regno Unito," scrivono gli autori. "Questa cifra è molto probabilmente sottostimata visto che una sostanziale percentuale dei casi rimarrà non diagnosticata perché il diabete monogenico GCK è per lo più una malattia asintomatica."
Poiché i sintomi non sono sempre chiari, i ricercatori hanno detto che è importante condurre studi di popolazione per determinare con precisione la prevalenza delle mutazioni del GCK. "È interessante che due mutazioni non-sinonime, L315H e I436N, sono state identificate in precedenza solo in famiglie ceche e uno studio recente ha mostrato che la L315H è una delle più prevalenti mutazioni del GCK nella popolazione ceca," scrivono gli autori. "Queste scoperte potrebbero suggerire la potenziale esistenza dell'effetto del fondatore in famiglie slovacche e ceche."
I ricercatori dicono che queste scoperte offrono una prima valutazione della prevalenza del diabete monogenico GCK in Slovacchia e mostrano che gli studi familiari, bioinformatici e funzionali si possono usare insieme per attribuire la patogenicità alle mutazioni del GCK missense.
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